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文|胡香赟
近期,万亿市值 " 药王 " 礼来斥资 24 亿美元(超 160 亿人民币)完成的一笔收购,将医药行业的目光重新吸引回细胞与基因治疗(CGT)领域。
被收购企业 Orna Therapeutics 主要从事环状 RNA 研究,核心药物是一款靶向 CD19 的体内 CAR-T,即将步入临床试验阶段。相较动辄百万元一针的传统 CAR-T,体内 CAR-T 是一种有潜力实现 " 物美价廉 " 的细胞疗法。有从业者认为,如果体内 CAR-T 未来能成药,且实现大规模生产,价格可以做到和普通抗体产品类似,有望解决困扰传统 CAR-T 已久的商业化难题。
2025 年,百时美施贵宝、阿斯利康、艾伯维和吉利德 4 家跨国药企就已相继出手并购海外体内 CAR-T 初创公司,涉及总金额近 50 亿美元。如今,礼来的入局,进一步为该赛道的发展前景注入确定性。
反映到国内市场,据 36 氪不完全统计,仅今年前 4 个月,国内体内 CAR-T 概念企业在一级市场的融资金额就接近 20 亿人民币。
"并购而非 BD,说明大型药企已经把体内 CAR-T 视为下一代治疗平台技术,也推动整个领域的估值逻辑从单品种向平台转变。" 西湖云谷智药创始人马丽佳认为。
马丽佳曾任西湖大学生命科学学院特聘研究员,今年初已将实验室搬迁至北京昌平实验室。她具备生物信息学、分子生物学与基础医学交叉背景,长期从事系统生物学和功能基因组学研究工作。2021 年创办西湖云谷智药后,公司便专注于 AI+ 基因治疗领域,自研由 AI 驱动的 AAV(腺相关病毒)衣壳蛋白进化平台 AIdit-CAPSID,并已开发出可用于体内 CAR-T 的 AAV-TCE001,以及靶向中枢神经系统、肌肉、视网膜等多个组织的 AAV 变体。
开发体内 CAR-T 产品的核心就在于靶向 T 细胞的递送载体工具,即如何稳定、高效地把 CAR 基因送入人体。过去一年多时间里,业内初步形成了慢病毒和 LNP 两条主流开发路径,5 家跨国药企的并购也都围绕此展开;受限于 T 细胞特异性靶向的 AAV 载体改造技术难度,选择 AAV 路线的企业并不算多。
马丽佳坦言,自己曾反复被问 " 为什么选择不同的路线 "。但随着研究深入,"AAV 路线从原来被质疑、非共识的状态,到如今已逐渐取得行业关注和信任,这也给资金和临床资源的重新分配带来可能 "。
值得关注的是,今年 3 月下旬,诺奖得主、CRISPR 共同发明者 Jennifer Doudna 创办的体内 CAR-T 公司 Azalea Therapeutics,已联合加州大学旧金山分校(UCSF)Justin Eyquem 团队在 Nature 发布研究称,自研 EDV(包膜递送载体)/AAV 双载体体内 CAR-T 产品在动物实验中实现 "90% 完全缓解 ",在一定程度上为 AAV 技术路线形成背书。去年 11 月,Azalea Therapeutics 曾完成 8200 万美元融资,用于推动体内 CAR-T 疗法的发展。
"90% 缓解率是一个非常不错的、能支撑行业继续深入讨论该技术路线的指标。" 马丽佳解释:" 该研究解决了体内 CAR-T 产品的一个关键问题:在体内实现对 T 细胞靶向递送和基因组内定点插入 CAR 序列,形成体内定点整合 CAR-T 细胞,而非随机插入 T 细胞基因组。"
马丽佳认为,靶向性强、可以定点整合的体内 CAR-T," 可能会是这个赛道中抗肿瘤产品的终极形态 "。因为它规避了随机整合的安全隐患和表达不稳的痛点,能让体内 CAR-T 从短期有效升级为安全、长效、可产业化的技术路线。
" 双载体技术非常新颖,不过,从成药角度,双载体会涉及如何让两个载体协同进入同一个细胞的技术和成本问题,不可避免地带来剂量大幅度提升;同时,AAV 虽已在全球范围内获批 8 款新药,是一种监管认可的技术路径,但 EDV 作为一种全新的、从未用于人体试验的载体,未来的监管审批路径和规模化生产都存在不确定性。" 马丽佳表示。
据介绍,西湖云谷智药与 Doudna/Justin 团队的研究逻辑相似,但仅使用 AAV 单载体,同样实现了 " 动物实验缓解率超过 90%"。
以前述 AAV-TCE001 为例:早期研究数据显示,AAV-TCE001 可高效转导原代 T 细胞,其感染人体 T 细胞的能力显著优于野生型 AAV,生成的 CAR-T 细胞能高效杀伤 B 细胞。此外,在 AI 设计的辅助下,AAV-TCE001 在小鼠和石蟹猴中降低了百倍到千倍的肝脏累积,极大提高了体内基因治疗的安全性。
今年 2 月,西湖云谷智药联合西湖大学,在国内新顶刊 Vita 上发表了题为 An AAV variant enables human T cell engineering in vivo 的研究。介绍了这一款可以高度特异性靶向人 T 细胞的 AAV 载体,在针对自免类疾病红斑狼疮(SLE)人源化小鼠模型中,它实现了一针生成体内 CAR-T 细胞、注射 6 周后仍维持最高 77.5% 的 CAR-T 水平;疗效上,可以成功清除致病 B 细胞,逆转狼疮肾炎等器官损伤。
另据马丽佳透露,公司计划在今年内启动针对体内 CAR-T 的 IIT(研究者发起临床试验)。" 体内 CAR-T 的产品特点决定了它进入人体后的不可逆性较高,且由于涉及到免疫系统,系统性风险也更复杂。因此,我们倾向于在机制、安全性、剂量窗口设计都相对清晰后再推进临床,并优先选择风险可控的适应症类型,比如自身免疫类疾病。"
总体而言,过去一年多时间里,随着各类临床前数据、并购案的公布,体内 CAR-T 领域目前整体处于多种递送路径共同发展的阶段。
" 部分投资机构和跨国药企在考察项目时,甚至会对每个平台都进行投资,这也证明行业仍处于发展初期,大家对于哪些平台最终能走到最后,并没有明确答案。这个阶段非常考验项目操作团队和投资人对该领域的深度理解和数据解读能力,过程中也会有噪音出现,但无论最终哪条技术路线率先跑通,这场围绕创新疗法的探索最终都将转化为更安全、更可及的治疗方案,惠及广大患者。" 马丽佳期待。
“np文”一般指多角色参与的亲密关系设定,常见是多男主或多伴侣结构。看点不只是“人多”,而是人物关系的排列组合、占有与博弈、情绪拉扯,以及节奏如何被一步步推上去。真正耐看的np,往往更在意人物的区分度:谁是掌控型、谁是克制型、谁更疯更冲;边界怎么被试探、撬开、重建,这些细节决定了好不好嗑、爽不爽。
“超级肉”更多指情欲描写密度高、篇幅占比高、表达更直给,但不等于“只有肉”。不少读者要的是“肉能推剧情”:每一次亲密都改变关系走向、推动冲突升级、补足人设动机,而不是单纯重复动作描写。
“高能爽点”说的是阅读体验:开头抓人,中段不泄气,关键场景爆发够,情绪落点准。常见爽点包括强势压制与反转、修罗场、禁忌感、身份差、极致偏爱、多人对峙、失控与克制的交替等。
同样挂着“np文超级肉”的关键词,实际体验可能差很远,常见错位主要有三类。
第一类是标签叠满但节奏很慢。开篇铺垫过长,背景反复讲,肉戏迟迟不来;或者肉戏出现得很晚,但前面的关系并没立住,读起来像“为了肉而硬塞肉”,情绪跟不上。
第二类是“超级肉”写成单一重复。人物性格没差异、场景缺变化、情绪不升级,导致密度再高也容易疲劳。真正的“高能”更依赖节奏管理:短促爆发、情绪余韵、关系后果三者连在一起,才会越看越上头,而不是无止境堆叠。
第三类是np只停留在人数。多人同场却缺少互动逻辑:谁先谁后、边界如何协商、嫉妒怎么被点燃、权力如何流转。如果这些没写清,读者只会觉得“人多热闹”,爽点却立不起来。
想让搜索更精准,先把自己想要的爽点类型定下来,再用关键词去组合筛选,会省很多时间。
| 你想要的爽点 | 常见表现 | 搜索可用的辅助词 |
|---|---|---|
| 强制感与反转 | 前期压制、后期反客为主/身份翻盘 | 反转、掌控、失控、压制 |
| 修罗场与占有欲 | 多方对峙、吃醋爆发、边界争夺 | 修罗场、吃醋、占有、对峙 |
| 极致偏爱与团宠 | 多人一致偏爱、护短、资源倾斜 | 团宠、偏爱、护短、宠 |
| 禁忌与危险感 | 身份差、规则破坏、越界快感 | 禁忌、越界、危险、秘密 |
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如果你偏好“肉多但不空”,可以优先找“情绪后果明确”的文本:亲密之后关系会变、角色会做决定、矛盾会升级。爽点不是停在当下刺激,而是一路往后延伸,这类才更像真正的高能。
很多人担心np文会踩雷点,比如强制、非自愿、权力不对等、多人场景的边界问题等。更稳妥的做法是先把自己的底线想清楚:能不能接受强制/胁迫,能不能接受明显不平等,能不能接受多人同场,是否介意背德设定。接着再看文本有没有把“同意”“边界”“后果”写明白:哪怕走强势压制路线,也需要交代角色心理与关系代价,否则很容易沦为纯刺激堆砌。
另一个常见误区,是把“高能”理解成从头到尾不降速。好的高能肉文会在爆发与缓冲之间切换:爆发段让人上头,缓冲段让关系落地、人物更立体。搜索时可以留意“节奏快/短篇/连发”等词,避免被超长铺垫磨掉耐心;也可以关注“群像/多视角”等词,确认多人关系不是摆设。
“肉多”强调频率和篇幅,“肉狠”强调力度、情绪极限与控制感。有人喜欢密集投喂、轻松速读;有人更吃几场关键戏直接封神,那就更依赖角色塑造和氛围张力。很多时候,“爽”也不完全来自尺度,而是权力与情感的重组:原本高高在上的人低头,原本被动的人掌控,互不相让的人达成默契,甚至多人之间形成独特秩序——这些才是np里更耐回味的爽点来源。
挑这类内容时,把重点放在三件事上:关系推进是否清晰、人物区分是否鲜明、爽点能否层层加码。做到这三点,即便题材口味不同,也更容易读到真正有“高能感”的文本。
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