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内容详情

文|胡香赟

近期,万亿市值 " 药王 " 礼来斥资 24 亿美元(超 160 亿人民币)完成的一笔收购,将医药行业的目光重新吸引回细胞与基因治疗(CGT)领域。

被收购企业 Orna Therapeutics 主要从事环状 RNA 研究,核心药物是一款靶向 CD19 的体内 CAR-T,即将步入临床试验阶段。相较动辄百万元一针的传统 CAR-T,体内 CAR-T 是一种有潜力实现 " 物美价廉 " 的细胞疗法。有从业者认为,如果体内 CAR-T 未来能成药,且实现大规模生产,价格可以做到和普通抗体产品类似,有望解决困扰传统 CAR-T 已久的商业化难题。

2025 年,百时美施贵宝、阿斯利康、艾伯维和吉利德 4 家跨国药企就已相继出手并购海外体内 CAR-T 初创公司,涉及总金额近 50 亿美元。如今,礼来的入局,进一步为该赛道的发展前景注入确定性。

反映到国内市场,据 36 氪不完全统计,仅今年前 4 个月,国内体内 CAR-T 概念企业在一级市场的融资金额就接近 20 亿人民币。

"并购而非 BD,说明大型药企已经把体内 CAR-T 视为下一代治疗平台技术,也推动整个领域的估值逻辑从单品种向平台转变。" 西湖云谷智药创始人马丽佳认为。

马丽佳曾任西湖大学生命科学学院特聘研究员,今年初已将实验室搬迁至北京昌平实验室。她具备生物信息学、分子生物学与基础医学交叉背景,长期从事系统生物学和功能基因组学研究工作。2021 年创办西湖云谷智药后,公司便专注于 AI+ 基因治疗领域,自研由 AI 驱动的 AAV(腺相关病毒)衣壳蛋白进化平台 AIdit-CAPSID,并已开发出可用于体内 CAR-T 的 AAV-TCE001,以及靶向中枢神经系统、肌肉、视网膜等多个组织的 AAV 变体。

开发体内 CAR-T 产品的核心就在于靶向 T 细胞的递送载体工具,即如何稳定、高效地把 CAR 基因送入人体。过去一年多时间里,业内初步形成了慢病毒和 LNP 两条主流开发路径,5 家跨国药企的并购也都围绕此展开;受限于 T 细胞特异性靶向的 AAV 载体改造技术难度,选择 AAV 路线的企业并不算多。

马丽佳坦言,自己曾反复被问 " 为什么选择不同的路线 "。但随着研究深入,"AAV 路线从原来被质疑、非共识的状态,到如今已逐渐取得行业关注和信任,这也给资金和临床资源的重新分配带来可能 "。

值得关注的是,今年 3 月下旬,诺奖得主、CRISPR 共同发明者 Jennifer Doudna 创办的体内 CAR-T 公司 Azalea Therapeutics,已联合加州大学旧金山分校(UCSF)Justin Eyquem 团队在 Nature 发布研究称,自研 EDV(包膜递送载体)/AAV 双载体体内 CAR-T 产品在动物实验中实现 "90% 完全缓解 ",在一定程度上为 AAV 技术路线形成背书。去年 11 月,Azalea Therapeutics 曾完成 8200 万美元融资,用于推动体内 CAR-T 疗法的发展。

"90% 缓解率是一个非常不错的、能支撑行业继续深入讨论该技术路线的指标。" 马丽佳解释:" 该研究解决了体内 CAR-T 产品的一个关键问题:在体内实现对 T 细胞靶向递送和基因组内定点插入 CAR 序列,形成体内定点整合 CAR-T 细胞,而非随机插入 T 细胞基因组。"

马丽佳认为,靶向性强、可以定点整合的体内 CAR-T," 可能会是这个赛道中抗肿瘤产品的终极形态 "。因为它规避了随机整合的安全隐患和表达不稳的痛点,能让体内 CAR-T 从短期有效升级为安全、长效、可产业化的技术路线。

" 双载体技术非常新颖,不过,从成药角度,双载体会涉及如何让两个载体协同进入同一个细胞的技术和成本问题,不可避免地带来剂量大幅度提升;同时,AAV 虽已在全球范围内获批 8 款新药,是一种监管认可的技术路径,但 EDV 作为一种全新的、从未用于人体试验的载体,未来的监管审批路径和规模化生产都存在不确定性。" 马丽佳表示。

据介绍,西湖云谷智药与 Doudna/Justin 团队的研究逻辑相似,但仅使用 AAV 单载体,同样实现了 " 动物实验缓解率超过 90%"。

以前述 AAV-TCE001 为例:早期研究数据显示,AAV-TCE001 可高效转导原代 T 细胞,其感染人体 T 细胞的能力显著优于野生型 AAV,生成的 CAR-T 细胞能高效杀伤 B 细胞。此外,在 AI 设计的辅助下,AAV-TCE001 在小鼠和石蟹猴中降低了百倍到千倍的肝脏累积,极大提高了体内基因治疗的安全性。

今年 2 月,西湖云谷智药联合西湖大学,在国内新顶刊 Vita 上发表了题为 An AAV variant enables human T cell engineering in vivo 的研究。介绍了这一款可以高度特异性靶向人 T 细胞的 AAV 载体,在针对自免类疾病红斑狼疮(SLE)人源化小鼠模型中,它实现了一针生成体内 CAR-T 细胞、注射 6 周后仍维持最高 77.5% 的 CAR-T 水平;疗效上,可以成功清除致病 B 细胞,逆转狼疮肾炎等器官损伤。

另据马丽佳透露,公司计划在今年内启动针对体内 CAR-T 的 IIT(研究者发起临床试验)。" 体内 CAR-T 的产品特点决定了它进入人体后的不可逆性较高,且由于涉及到免疫系统,系统性风险也更复杂。因此,我们倾向于在机制、安全性、剂量窗口设计都相对清晰后再推进临床,并优先选择风险可控的适应症类型,比如自身免疫类疾病。"

总体而言,过去一年多时间里,随着各类临床前数据、并购案的公布,体内 CAR-T 领域目前整体处于多种递送路径共同发展的阶段。

" 部分投资机构和跨国药企在考察项目时,甚至会对每个平台都进行投资,这也证明行业仍处于发展初期,大家对于哪些平台最终能走到最后,并没有明确答案。这个阶段非常考验项目操作团队和投资人对该领域的深度理解和数据解读能力,过程中也会有噪音出现,但无论最终哪条技术路线率先跑通,这场围绕创新疗法的探索最终都将转化为更安全、更可及的治疗方案,惠及广大患者。" 马丽佳期待。

“二区”“三区”在搜索语境里通常代表什么

在中文搜索场景中,“二区/三区”一般不指行政区或地理分区,更常见的是平台内部的“分区编号”。常见含义大致有三类:

第一类是内容类型分区,比如按地区(亚洲/欧美)、题材、画质、更新频率来划分;第二类是入口分流分区,用来区分不同服务器线路或镜像页面;第三类是权限与门槛分区,例如需要登录、积分、年龄确认,或特定客户端才能访问的板块。

当“久本道”和“亚洲欧美”连在一起时,往往意味着用户想快速定位到“亚洲与欧美相关内容的集合”,并直接跳转到二区或三区的可用入口。但需要注意,分区编号在不同站点并不统一:同样叫“二区”,在 A 站可能是“热门更新”,在 B 站可能是“备用入口”。不要把编号当成固定含义。

二区三区内容汇总常见形态:聚合页、标签页与分流页

所谓“二区三区内容汇总”,常见会以三种页面形态出现:

1)聚合页:把同主题、同地区、同作者或同系列集中展示,适合追更或回溯查找。

2)标签页:用“久本道”“亚洲欧美”“二区”“三区”等作为标签入口,点进去是一串关联内容。更新可能更快,但混杂信息也更容易多。

3)分流页:重点强调“入口”,会列出多个可用通道,可能写成“主线/备用线/高速线”,也可能直接用“一区/二区/三区”来替代线路名称。

很多人搜“入口”时容易忽略一点:分流页未必承载内容本身,它往往只是跳转到实际承载页。所以你看到“二区可用”,并不代表最终页面一定稳定可访问,中间可能还有二次跳转、地区限制或浏览器兼容等问题。

二区 vs 三区:差异多在更新节奏、内容范围与访问稳定性

在同一体系里同时存在“二区”和“三区”时,差别通常不是“更高级/更低级”这么简单,而更可能体现在三件事上:更新节奏、内容范围、访问稳定性。可以用下面的对照表快速判断你遇到的情况(以页面实际说明为准):

对比项 二区常见表现 三区常见表现
内容范围 更偏主流聚合、分类更清晰 更偏补充集合、跨度更大
更新节奏 更新较频繁、排序更“热” 更新不一定快,但可能更全
入口稳定性 作为主入口时更稳定 作为备用/分流时波动更明显
使用门槛 可能要求较少 可能更依赖特定浏览器/登录状态

一个常见误区是:二区打不开就立刻认定“被封”或“资源没了”。但更常见的原因其实是入口切换、缓存残留导致还在用旧地址、DNS 解析异常,或页面被仿冒站“引流”成了广告聚合页。

找入口时最容易踩的坑:仿冒聚合、跳转链与搜索结果污染

“久本道”“二区三区”这类关键词在搜索结果里很容易被污染:看起来是同样的标题、同样的分区词,背后却是不同域名、不同页面结构,甚至只是纯跳转站。判断是否踩坑,可以留意几个信号:

- 页面是否反复要求“继续访问/确认/下载某工具”才显示内容;
- 是否经历多次跳转后,地址栏变成不相关的网站;
- 页面排版是否极度拥挤、按钮看似“入口”,但点哪都跳到同一个地方。

处理方式也相对清晰:优先用浏览器无痕模式排除缓存与插件影响;关闭可疑扩展;对比同一关键词下不同结果的页面结构与更新信息;不要把“二区三区”当成唯一识别点,更要看站内导航是否完整、分类是否自洽、列表是否真实可翻页。

访问与筛选的注意事项:别把“地区词”当成绝对筛选

“亚洲欧美”看上去像地区筛选,但在不少站内更接近“合集标签”,并不保证每条内容都严格符合地区定义。你可能会遇到混合标注、转载标注,甚至标题吸引点击但内容不匹配的情况。想提高命中率,可以重点观察:是否支持二级筛选(年份、语言、清晰度、时长、更新等);是否能按“最新/最热/完结”切换;是否有相对统一的命名与标记规范。很多时候,这些比死盯“二区/三区”更能减少无效点击。

搜索“亚洲欧美二区三区久本道:二区三区内容汇总与入口”时,可以把这串词拆开理解:主题(亚洲欧美)、体系标签(久本道)、分区编号(二区/三区)、目标动作(汇总与入口)。分清它们分别在页面里承担什么作用,再结合站内导航与分流提示去核对,找到可用入口并稳定使用,难度会低很多。

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5.关闭修改器(不然容易闪退)

以上就是没有记录的使用方法,希望能帮助大家。

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更新内容

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二、优化定位服务,获取更精准位置

三、修复了角色死亡后镜头不跟随的问题。

四、修复部分谜题声音提示消失问题

五、修复APP启动黑屏的问题

六、新增宠物 / 坐骑系统

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